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明朝时期，朝廷继续加强驿道的建设，古道条件也有明显改善，茶马古道上的贸易与日俱增。
当时的丽江木氏土司占据了中甸地区，云南的商户每年都会从丽江、鹤庆、大理、普洱等地运来茶叶、白糖、铜器等一些副食品到中甸、盐井等地销售，又从这些地区运出羊毛、酥油、藏香、氆氇和虫草、麝香等山货药材到内地销售，贸易往来逐渐频繁，茶马古道上呈现出繁忙景象。
明永乐五年（1407年），朝廷下令藏区阐化王、护教王、赞善王和国师率川藏各族合力建设恢复驿站，并开辟雅州（今雅安）乌思藏驿站，使中原通往乌思藏的驿道保持在南北两条。
汉藏之间的茶马贸易达到了鼎盛时期，古道建设也渐成规模。
清朝满族统治天下后，对少数民族的管理更为宽松，政策更为优惠，对茶马古道上的贸易也更为支持。
为了加强对茶马古道的控制，朝廷将西藏的驿站更名为“塘”
，设置了专门的机构和官员对“塘”
进行管理，驿站建设和规模都上了一个层次。
据《清史稿》记载，清康熙二十七年（1688年），西藏地方政府要求在中甸互市[4]，得到清朝皇帝的批准，中甸正式立市，商号、喇嘛藏商、古宗驮队相继出现，矿业、手工业在中甸得到了前所未有的发展，外来的商人也不断增多，刹那间，中甸成为滇藏贸易路线上的主要商品集散地。
康熙五十九年（1720年），为驱逐准噶尔军入侵，清王朝派兵进藏，修建和改善了康定至拉萨的驿道。
并对驿站的规模、人户多寡、甚至包括住宿情况、地理环境都分别进行了造册登记，同时还增辟了西宁经玉树、昌都至拉萨的入藏驿道，驿站管理达到了精细化和规范化。
到了咸丰、同治年间，因为战乱，各个商道都相继阻塞，贸易链条出现了短暂的阻断，这种状况直到光绪年间才有所恢复。
1910年，驻藏大臣联豫派藏汉官员查看拉萨至昌都地区道路情况，并上报清王朝政府，准备将这条道路修成“宽一丈五，能通牛车两辆为度”
的道路，但当时的清王朝已无力实施。
“茶马互市”
作为一种重要制度逐渐从历史的地平线上淡出。
清朝末期，茶马互市虽然逐渐衰落，但民间贸易却一反常态、异常活跃，茶马古道沿途的各个少数民族，纷纷把古道作为贸易交易的通道和场所，物品也不再仅仅局限于茶叶，交换货物品种琳琅满目、品种繁多，茶马古道成为真正的民间贸易商道。
这些少数民族将食盐、布匹等西藏少数民族需要的货物运往西藏，再将藏区的羊毛、兽皮、药材等土特产品运往川、滇两地。
运货的工具也随之增多，在以马匹作为主要运货载体之外，在藏区往返运货，有时还雇请人力背运和牦牛驮运，遇到江河激流时依靠溜索和牛皮船运货。
民间贸易，并没有随着古道的部分阻断而消失，相反，它伴随着历史的脚步依然呈现出有增无减、平稳上升的态势。
值得指出的是，1942年，在第二次世界大战期间，中国的抗日战争进入到最艰苦的阶段，缅甸沦陷，滇缅公路被切断，由此，中国当时唯一的且是最后一条国际交通道路被截断，使外国援华的物资无法运入中国，在中华民族处于生死存亡的紧急关头，贯穿于滇、川、藏直达印度出海口的茶马古道成了唯一能运送国际援华物资的地面通道。
这时候，藏族、汉族、纳西族、白族、普米族、回族、彝族等各民族马帮组成浩浩****的民间商队，不计报酬，踏上了与他们世世代代血脉相连的茶马古道，为中国的抗日战争运送了无以数计的战略物资，茶马古道再次进入鼎盛时期。
其中，少数民族中的藏族马帮、纳西族马帮，由于他们具有长期驯马的经验，且在茶马古道上行走最多、经验丰富，在抗战中表现尤为突出。
不能忘记的是，为了支援抗日战争，当时茶马古道上沿线的各个民族，尽其所能，立即行动起来，霎时间，茶马古道沿线商号林立、马帮云集，其繁忙的景象非今日所能想象。
具有强烈爱国心的马锅头异常活跃，仅丽江马帮运输的大商号就有30多家，大小商户1200多家，还吸引了大理、腾冲、鹤庆和西藏的马帮，每年来往于丽江、西藏、印度的马匹约有25000余匹。
滇藏运输线上，双程运量，每年一千多吨，贸物总值近一千余万元。
[5]抗日战争时期的茶马古道，马帮强烈的爱国情怀与使命感，为茶马古道缔造了历史上的又一个奇迹。
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