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在普林斯顿大学（当时称为新泽西学院），他对历史和政治学特别感兴趣。
数年之后，他学习法律，以使自己有一个职业，“尽量少依靠奴隶们的劳动”
而生活。
1776年他参加制定了弗吉尼亚宪法，在大陆会议中工作，并且是弗吉尼亚州的议会领导人。
詹姆斯·麦迪逊担心，在1781年由原有13州所制定的宪法所建立起来的能力很差的政府领导下，弗吉尼亚和美联邦的利益都会受到损害。
出于这种担心，他参加了一系列会议，希望通过这些会议制定一种更为强硬的国家商业政策。
这些会议所产生的结果，就是在费城召开的立宪大会。
詹姆斯·麦迪逊是参加这次会议的弗吉尼亚代表团的一位成员。
在筹备期间，詹姆斯·麦迪逊提出一些书面建议，帮助制定了弗吉尼亚的规划，由埃德蒙·伦道夫提交大会。
当代表们在费城开会时，36岁的詹姆斯·麦迪逊常常参加辩论，并在辩论中表现很突出。
他的笔记非常详细，为后代人提供了那次最完整的记录。
一位代表写道：“……每一个人（指大会代表）似乎都承认他是个了不起的人物。
他既是一位学识渊博的政治家，又是一位学者。
会议中，在每一个重大问题的处理上，他显然都是带头的。
尽管他不是一位雄辩家，但也是一位很受欢迎的、很有口才和使人信服的演说家……对于美国的事务，他了若指掌，并了解联邦政府中任何一个人。”
在后来的年代，当人们称他为“宪法之父”
时，麦迪逊郑重地声称，宪法并不是“一个人思想的产物”
，而是“集体智慧的成果”
。
麦迪逊和亚历山大·汉密尔顿、约翰·杰伊一起写了一系列的文章，为宪法的批准作出了重大贡献。
这些文章先是登在纽约的几家报纸上，后来于1788年汇集成书出版，名为《联邦主义拥护者》。
在弗吉尼亚的批准会议上，麦迪逊的稳重的现实主义论点战胜了反联邦制领袖帕特里克·亨利的华而不实的雄辩术。
众议院议员麦迪逊帮助制定了第一个《税收法》，并帮助起草了《权利典章》。
他谴责了汉密尔顿的财经建议，认为那些建议会过多地使财力和权力落到北部的金融家的手中。
由于他带头反对汉密尔顿，于是共和党或称杰斐逊党就逐渐发展起来了。
1801年，杰斐逊成为总统时，他提拔自己的朋友麦迪逊为国务卿。
麦迪逊也是他的首席顾问。
这样，就是这位原来在外交上缺乏经验的麦迪逊，在法英的长期战争中，花了很大的力气，解决了作为中立国的美国所面临的一些困难问题。
麦迪逊对交战双方违反国际中产法夺取美国船只表示抗议。
他的这些做法的效果，如同约翰·伦道夫当时所评论的，是好像用“一个先令的小册子掷向八百艘战舰”
。
政府竭力通过1807年的《禁运法》，强迫交战国尊重美国的中立权。
这个《禁运法》使美国所有船只仅在国内航行，以断绝交战国双方所需要的食物。
尽管《禁运法》不得人心，但麦迪逊在1808年还是当选为总统。
在他就职的前三天，《禁运法》就废除了。
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